Диссертационная работа «Интегративное моделирование структуры и динамики биомакромолекулярных комплексов» представляет собой комплексное исследование, посвященное разработке и применению методов компьютерного и суперкомпьютерного моделирования для изучения структуры и динамики биологических макромолекул и их комплексов.
В работе разработаны подходы для решения ряда проблем современной молекулярной и структурной биологии, которые не могут быть решены исключительно экспериментальными методами, либо исключительно методами молекулярного моделирования. Разработанные интегративные подходы решают данные проблемы, позволяя моделировать биомолекулярные объекты с использованием как физических законов атом-атомных взаимодействий, так и разнородных источников экспериментальной информации.
В частности, в работе предложен оригинальный интегративный подход к созданию моделей ДНК-белковых комплексов с использованием атомистического моделирования биомакромолекул методами молекулярной динамики, огрубленного молекулярного моделирования ДНК, с учетом свойств симметрии ДНК-белковых комплексов и экспериментальных данных по футпринтингу ДНК, распределению электронной плотности в комплексах, спектроскопических данных о расстояниях между меченными нуклеотидами. Впервые на атомистическом уровне в микросекундном временном диапазоне рассчитаны траекториии молекулярной динамики нуклеосом и определены микроконформационные состояния ДНК в процессах «дыхания» и отворачивания ДНК от октамера гистонов. Установлена конформация нуклеосом и их комплексов с рядом белков хроматина (белком CENP-C, РНК полимеразами, белками комплекса FACT), установлены структуры ряда амилоидоподобных фибрилл. Методами мультимасштабного молекулярного моделирования с использованием данных ИК-, КД-спектроскопии, рентгеновскоюй дифракции, атомно-силовой микроскопии установлены структуры ряда амилоидоподобных фибрилл.
Разработанные в данной работе методы и подходы позволяют решать ряд актуальных научных и практических задач, связанных с изучением структурно-динамических характеристик биомакромолекулярных комплексов. Результаты работы применимы для изучения упаковки ДНК в хроматине на нуклеосомном/супрануклеосомном уровнях и упаковки пептидов в амилоидоподобных фибриллах. Структурно-динамические модели нуклеосом и их комплексов могут быть использованы в разработке лекарственных препаратов, направленных на модуляцию эпигенетических механизмов в клетке, например, для поиска ингибиторов связывания белков хроматина с нуклеосомами или ингибиторов посттрансляционных модификаций гистонов. Полученные модели амилоидоподобных фибрилл служат основой для дизайна функциональных самособирающихся филаменов (электропроводящих фибрилл, фибрилл, усиливающих вирусную трансдукцию).
Полный объём диссертации составляет 489 страницы, включая 106 рисунков и 9 таблиц. Список литературы содержит 677 наименований. Диссертационная работа сверстана в системе LaTeX с электронными оглавлением, списком рисунков и литературы.
По результатам диссертационной работы опубликовано 35 статей, в том числе в ведущих международных журналах Cell Reports (IF 8), Nature Protocols (IF 17), Genes and Dev. (IF 13), Nucleic Acids Res. (IF 19), Proc. Natl. Acad. Sci. (IF 11), Nature Nanotechnology (IF 38), Nature Communications (IF 17).