Презентация докторской диссертации на соискание премии имени И.И. Шувалова
«Постинтеграционная репарация ВИЧ-1
и ингибиторы этого процесса»
и ингибиторы этого процесса»
Анисенко
Андрей Николаевич
Андрей Николаевич
кандидат биологических наук
доцент кафедры химии природных соединений
химический факультет
доцент кафедры химии природных соединений
химический факультет
Презентация работы состоится
19 ноября, 15:00
корпус химического факультета, ЮХА
корпус химического факультета, ЮХА
Аннотация цикла:
Актуальной проблемой терапии ВИЧ остается появление лекарственно-устойчивых форм вируса, что требует поиска новых подходов к ингибированию и мишеней для лечения. Одной из наименее изученных стадий репликации ВИЧ-1 является постинтеграционная репарация (ПИР) — процесс восстановления повреждений клеточного генома, возникающих при встраивании вирусной ДНК. Настоящая работа посвящена изучению механизмов ПИР и созданию ее ингибиторов.
Мы показали, что для инициации этого вирусного процесса важны киназы ATM и DNA-PK, которые в жизни клетки отвечают за репарацию двуцепочечных разрывов ДНК. В ходе интеграции вирусной кДНК двуцепочечные разрывы ДНК не образуются, поэтому привлечение этих киназ к местам повреждений ДНК, возникающим в результате интеграции генома ВИЧ-1, и их активация происходит за счет образования комплекса между вирусным белком — интегразой, и клеточным белком — Ku70. Однако ферменты из путей репарации двуцепочечных разрывов ДНК не могут репарировать повреждения, создаваемые ВИЧ-1. С использованием широко спектра масс-спектрометрических подходов нам удалось показать, что к местам встраивания вирусного генома также привлекается широкий спектр белков, важных для ремоделирования хроматина, которые могут перестраивать структуру хроматина в местах повреждений ДНК и облегчать доступ репаративных ферментов, а также привлекаются ферменты из системы эксцизионной репарации оснований, которые как раз способны работать с повреждениями, возникающими в ходе интеграции ВИЧ-1.
Поскольку инициация всего процесса ПИР полностью зависит от способности вирусной интегразы взаимодействовать с клеточным белком Ku70, мы предположили, что соединения, блокирующие образование их комплекса, могут быть эффективными ингибиторами ВИЧ-инфекции. Мы разработали первый в классе ингибитор взаимодействия этих белков, и показали, что он эффективно подавляет ранние этапы репликации ВИЧ-1 в культуре клеток, ингибируя постинтеграционную репарацию. Этот ингибитор, названный s17, не влияет на основную клеточную функцию Ku70, а именно, на его участие в репарации двуцепочечных разрывов ДНК по пути негомологичного соединения концов. Дальнейшие исследования в этой области могут позволить создать новый тип анти-ВИЧ препаратов.
Мы показали, что для инициации этого вирусного процесса важны киназы ATM и DNA-PK, которые в жизни клетки отвечают за репарацию двуцепочечных разрывов ДНК. В ходе интеграции вирусной кДНК двуцепочечные разрывы ДНК не образуются, поэтому привлечение этих киназ к местам повреждений ДНК, возникающим в результате интеграции генома ВИЧ-1, и их активация происходит за счет образования комплекса между вирусным белком — интегразой, и клеточным белком — Ku70. Однако ферменты из путей репарации двуцепочечных разрывов ДНК не могут репарировать повреждения, создаваемые ВИЧ-1. С использованием широко спектра масс-спектрометрических подходов нам удалось показать, что к местам встраивания вирусного генома также привлекается широкий спектр белков, важных для ремоделирования хроматина, которые могут перестраивать структуру хроматина в местах повреждений ДНК и облегчать доступ репаративных ферментов, а также привлекаются ферменты из системы эксцизионной репарации оснований, которые как раз способны работать с повреждениями, возникающими в ходе интеграции ВИЧ-1.
Поскольку инициация всего процесса ПИР полностью зависит от способности вирусной интегразы взаимодействовать с клеточным белком Ku70, мы предположили, что соединения, блокирующие образование их комплекса, могут быть эффективными ингибиторами ВИЧ-инфекции. Мы разработали первый в классе ингибитор взаимодействия этих белков, и показали, что он эффективно подавляет ранние этапы репликации ВИЧ-1 в культуре клеток, ингибируя постинтеграционную репарацию. Этот ингибитор, названный s17, не влияет на основную клеточную функцию Ku70, а именно, на его участие в репарации двуцепочечных разрывов ДНК по пути негомологичного соединения концов. Дальнейшие исследования в этой области могут позволить создать новый тип анти-ВИЧ препаратов.
