Тема диссертационной работы Чистякова Дмитрия посвящена фундаментальному изучению молекулярных основ воспалительных процессов, с фокусом на роль оксилипинов — липидных медиаторов, производных полиненасыщенных жирных кислот, в клеточных системах, животных моделях и клинических исследованиях. Развитие инструментальных методов, в первую очередь масс-спектрометрии позволило изучать изменение всего спектра этих соединений в комплексе, что в последнее десятилетие привело к значительному прогрессу в изучении роли оксилипинов в самых разнообразных биологических моделях и заболеваниях, таких как нейродегенеративные заболевания, онкология, диабет и многих других. Особенность представляемой работы — успешное объединение подходов in vitro, биоинформатики, исследований на животных и пациентах в контексте одного эффекта — изменения в биосинтезе оксилипинов и возможных подходов к регуляции данного ответа. В ряде in vitro исследований впервые показано, что астроциты мозга активно синтезируют широкий спектр провоспалительных оксилипинов в ответ на стимуляцию Toll-подобных рецепторов (TLR), и установлены ключевые внутриклеточные механизмы этого ответа. Доказано, что длительная предобработка клеток (цитокинами, глюкозой, гиалуроновой кислотой) коренным образом меняет спектр синтезируемых оксилипинов и характер воспалительного ответа, часто приводя к толерантности. Для характеристики этих изменений впервые применены «омиксные» подходы. Исследован широкий спектр низкомолекулярных соединений (ингибиторы ключевых ферментов, агонисты/антагонисты рецепторов) и доказана возможность направленного подавления провоспалительных и стимулирования синтеза противовоспалительных медиаторов.
В исследованиях на людях было впервые проведено комплексное изучение профилей оксилипинов при тяжелых заболеваниях человека, показавшее их диагностическую и прогностическую ценность. Для первичной открытоугольной глаукомы выявлены характерные паттерны на разных стадиях заболевания. Для рака молочной железы была предложена диагностическая панель для выявления I стадии заболевания. В исследовании болезни Паркинсона показано усиление нейровоспаления по мере прогрессирования болезни, и предложены подходы к терапии. На моделях офтальмологических заболеваний доказана терапевтическая эффективность низкомолекулярных ингибиторов. Анализ оксилипинов показал эффективность для изучения механизма действия новых лекарств.
Собранные в ходе всех исследованиях данные показывают, что: 1) не отдельные оксилипины, а их профиль, синтезируемый в ответ на различные стимулы, или при развитии патологии, важен для реализации про- или антивоспалительного ответа; 2) показана возможность направленного изменения профиля оксилипинов in vitro с помощью различных низкомолекулярных ингибиторов; 3) анализ профиля оксилипинов является эффективным механизмом изучения действия перспективных лекарственных средств и оценки их анти- воспалительных свойств 4) профили оксилипинов могут рассматриваться как потенциальные маркеры различных заболеваний человека.